Citat:
mag. Karin Rižner
Cepivo proti hepatitisu B: Engerix-B®
proizvajalec: SmithKline Beecham (Glaxo SmithKline)
V Sloveniji je prijava hepatitisa B obvezna po zakonu. Slovenija spada med države z najnižjo obolevnostjo za hepatitisom B na svetu. Leta 1992 je bilo 6 okuženih na 100.000 prebivalcev, v zadnjih letih pa se je številka ustalila pri 1,5 okuženega na 100.000 prebivalcev (Statistični letopis 1999). V Sloveniji ni obolelih v starostni skupini do 10 let (Kraigher 2000). Hepatitis B je torej bolezen odraslih. Če upoštevamo podatke o kratkotrajni zaščiti (3-7 let) s cepivom Engerix-B®, je jasno, da obvezno cepljenje 6-letnikov nima nobene znanstvene podlage. Cepivo Engerix-B ® je nevarno: vsebuje strupene sestavine in tuje beljakovine, ki pridejo neposredno v kri, ker ga aplicirajo parenteralno; po podatkih proizvajalca in objavah v znanstveni literaturi lahko povzroča veliko različnih resnih bolezni, ki so lahko celo usodne; cepivo ni bilo dovolj preizkušeno niti glede takojšnjih stranskih pojavov niti glede dolgoročnih posledic cepljenja, ki lahko nastopijo še mesece in leta po cepljenju.
Vsebina:
Opis cepiva
Nevarne sestavine
Stranski pojavi po cepljenju
Nepreizkušenost cepiva
Druge nevarnosti
Neučinkovitost cepiva
Razmerje tveganje-koristi cepljenja s cepivom Engerix-B®
Zaključek
Opis cepiva
Engerix-B ® je rekombinantno DNK cepivo, ki vsebuje prečiščen površinski antigen virusa hepatitisa B. Pridobljeno je z gensko manipulacijo celic kvasovk Saccharomyces cerevisiae , ki prenašajo površinski antigen gena virusa hepatitisa B. Površinski antigen v celicah kvasovk prečistijo z večimi fizikalnokemijskimi postopki. V končnem izdelku je antigen absorbiran na gelu aluminijevega hidroksida. Cepivo ne vsebuje nobenih snovi človeškega izvora.
0,5 ml cepiva (za pediatrično uporabo) vsebuje 10 mcg površinskega antigena hepatitisa B absorbiranega na 0,25 mg aluminija v obliki aluminijevega hidroksida. Dodan je tiomersal (derivat živega srebra) v količini 1:20.000 kot antiseptik, natrijev klorid (9 mg/ml) ter fosfatni pufri - dinatrijev fosfat dihidrat (0,98 mg/ml) in natrijev dihidrogen fosfat dihidrat (0,71 mg/ml).
Vir: Physicians' Desk Reference®, 2000
Nevarne sestavine cepiva
Tiomersal
Tiomersal vsebuje 49,6% utežnih odstotkov živega srebra (Hg) in se metabolizira v etilživo srebro in tiosalicilat. Na voljo je zelo malo podatkov o razliki v toksičnosti obeh organskih oblik živega srebra – etilživo srebro in metilživo srebro. Obe organski obliki sta nevrotoksični pri večjih odmerkih (Axton 1972, Matheson 1980). Natančnih podatkov o še sprejemljivih odmerkih, ki nimajo učinkov pri razvoju dojenčkov, ni. Na voljo pa je ogromno podatkov o preobčutljivostnih reakcijah, ki jih povzroča tiomersal (Cox 1988, Seal 1991, Wantke 1994, Urchida 1994, Pirker 1993, Patrizi 1999). Da je tiomersal znan povzročitelj alergij, potrjuje slovenski pravilnik o označevanju zdravil in o navodilu za uporabo (UL RS 82/2000).
Strupenost organskih živosrebrovih spojin se odraža predvsem na centralnem živčnem sistemu, ledvicah, prizadet pa je tudi imunski sistem (Clarkson 1993, 1997; Lowell 1996). Organsko živo srebro prehaja placento in krvno-možgansko bariero (Grandjean 1997). Metilživo srebro se razporedi po vsem telesu, koncentrira pa se v krvi in možganih (Pfab 1996). Izloča se zelo počasi: povprečna razpolovna doba je 40-50 dni. Po podatkih večine nacionalnih toksikoloških centrov razvitih držav ni znana največja še varna doza za človeka, saj ni še nihče dokazal, da varna doza živega srebra za človeka sploh obstaja. Po podatkih ameriških inštitucij EPA, FDA in ATSDR pa je največja dovoljena dnevna doza od 0,1 do 0,4 mikrogramov na kg telesne teže (Anonimno 1999). Živo srebro je izredno toksično za razvijajoče se možgane zarodka med nosečnostjo. Zaradi teh dejstev je ameriška pediatrična akademija dala izjavo, da je zaradi akumulacijskega učinka možno, da so cepljeni novorojenčki in majhni dojenčki izpostavljeni prevelikim odmerkom tiomersala v cepivih (vsak prejme 3 odmerke) in pozvala proizvajalce, da v svojih cepivih zamenjajo tiomersal z drugimi antiseptiki. Pozvali so tudi vse zdravnike, da na to opozorijo vse starše cepljenih otrok (Anonimno 1999).
Na dan prihaja tudi vedno več podatkov o škodljivosti živega srebra za imunski sistem. Živo srebro je znan imunomodulator, njegove soli in salicilati pa povzročajo tudi avtoimunske sindrome (Moszczynski 1997). Zelo dobro dokumentirana je tudi preobčutljivost na tiomersal, ki povzroča zelo različne simptome od izpuščajev, ekcemov, utrikarije, dermatitisa do astme (Ritschel 1990). Najbolj zaskrbljujoči pa so podatki o imunotoksičnosti in citotoksičnosti živosrebrovih snovi za človeka v zelo nizkih koncentracijah (0-100 ng) (Shenker 1992, 1992a, 1993). Poročajo o zaviralnem učinku Hg na aktivacijo limfocitov T, citotoksičnosti za limfocite B, limfocite T in monocite, zaviralnem učinku na proliferacijo limfocitov in na izločanje citokinov. Tiomersal popolnoma prepreči fagocitozo človeških levkocitov pri koncentraciji 1:24.000 in 1:17.000. Pri računanju indeksov toksičnosti za posamezne antiseptike so ugotovili, da je tiomersal 4- do 5,7-krat bolj toksičen za človeške celice kot za bakterijske celice (npr. stafilokoke) (Welch 1940).
Viri:
The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th edition, 1999
Grandjean P et al. 1997. Cognitive deficit in 7-year-old children with prenatal exposure to methylmercury; Neurotoxicol Teratol 19(6): 417-28
Clarkson TW. 1997. The toxicology of mercury; Crit Rev Clin Lab Sci 34(4): 369-403
Clarkson TW. 1993. Mercury: major issues in environmental health; Environ Health Perspect 100: 31-8
Pfab R et al. 1996. Clinical course of severe poisoning with thiomerosal; J Toxicol Clin Toxicol 34(4): 453-60
Lowell JA et al. 1996. Mercury poisoning associated with high-dose hepatitis-B immune globulin administration after liver transplantation for chronic hepatitis B; Liver Transpl Surg 2(6): 475-8
Matheson DS. 1980. Mercury toxicity (acrodynia) induced by long-term injection of gammaglobulinemia; J Pediatr 97(1):153-5
Axton JH. 1972. Six cases of poisoning after a parenteral organic mercurial compound (Merthiolate); Postgrad Med J 48(561): 417-21
Cox NH et al. 1988. Thiomerosal allergy and vaccination reactions; Contact Dermatitis 18(4): 229-33
Seal D et al. 1991. The case against thiomersal. Lancet 338(8762): 315-6
Wantke F et al. 1994. Thimerosal induces toxic reactions. Int Arch Allergy Immunol 105 (4): 408.
Uchida T et al. 1994. Thimerosal induces toxic reaction in non-sensitized animals. Int Arch Allergy Immunol 104(3): 296-301.
Pirker C et al. 1993. Ethylmercuric chloride: the responsible agent in thimerosal hypersensitivity. Contact Dermatitis 29(3): 152-4.
Patrizi A et al. 1999. Sensitization to thimerosal in atopic children. Contact Dermatitis 40(2): 94-7.
Pravilnik o označevanju zdravil in o navodilu za uporabo, UL RS 82-3751/2000
Shenker BJ et al. 1992. Immunotoxic effects of mercuric compounds on human lymphocytes and monocytes, I. Suppression of T-cell activation; Immunopharmacol Immunotoxicol 14(3): 539-53
Shenker BJ et al. 1992. Immunotoxic effects of mercuric compounds on human lymphocytes and monocytes, II. Alterations in cell viability; Immunopharmacol Immunotoxicol 14(3): 555-77
Shenker BJ et al. 1993. Immunotoxic effects of mercuric compounds on human lymphocytes and monocytes, III. Alterations in B-cell function and viability; Immunopharmacol Immunotoxicol 15(1): 87-112
Shenker BJ et al. 1998. Low-level methylmercury exposure causes human T-cells to undergo apoptosis: evidence of mitochondrial dysfunction; Environ Res 77(2): 149-59
Moszczynski P. 1997. Mercury compounds and the immune system: a review; Int J Occup Med Environ Health 10(3): 247-58
Anominous 1999; Thimerosal in Vaccines – an Interim Report Clinicians; APP Board, 7.7.1999
Ritschel RL et al. 1990. Reactions to thimerosal in hepatitis B vaccines; Dermatol Clin 8(1): 161-4
Welch H et al. 1940. Method for determining the effect od chemical antiseptis on phagocytosis; Am J Public Health 30: 129
Aluminijev hidroksid
Aluminij dodajo cepivom, da bi ojačali imunski odziv na vbrizgan antigen. Precej študij je pokazalo, da že sami aluminijevi adjuvansi povzročajo stranske učinke in nastajanje protiteles IgE, ki kažejo na alergične reakcije (Blennow 1989, Hedenskog 1989, Ad hoc group 1988).
Raziskovalci so odkrili tudi, da lahko vbrizgani aluminij vztraja v tkivih tudi tedne in celo leta v obliki podkožnih granulomov. Ti oddajajo aluminij še leta po aplikaciji (Slater 1982). V medicinski literaturi je opisan primer nastanka granuloma tudi po cepljenju proti hepatitusu B (Hutteroth 1990).
Nevrotoksičnost aluminija je bila potrjena v mnogih raziskavah. Kaže, da je povezan z različnimi nevrološkimi okvarami, kot so encefalopatija, demenca, Alzheimerjeva bolezen, motnje spomina in epilepsija (Kopeloff 1942, Klatzo 1965, Wills 1983, Crapper-McLachlan 1991, Eichhorn 1978, 1993, Candy 1986, Dollinger 1986, Matryn 1989). Nevrotoksičnost aluminija se je nedvomno pokazala, ko je prišlo do zastrupitev dializnih bolnikov zaradi jemanja preparatov, ki so vsebovali gele aluminijevih spojin (aluminijeve soli ali aluminijev hidroksid). Pri dializnih bolnikih so našli velike količine aluminija v različnih tkivih in serumu (Mahurkar 1973). Bolniki so imeli hude nevrološke težave, ki so jih s skupnim imenom poimenovali dializna encefalopatija, bolezen pa se odraža v motnjah govora, demenci, motnjah spomina, dezorientaciji, tremorju in krčih (Alfrey 1976, Barrett 1975). V poskusih na podganah so po parenteralni ali oralni aplikaciji aluminija ugotovili akumulacijo aluminija v jetrih, serumu, srčni mišici, možganih in kosteh. Posledice so bile letargija, anoreksija, krvavitve in smrt.
Viri:
Physician' Desk Reference ®, 2000, stran 2998
Zaključki poročila ekspertne komisije ameriškega medicinskega inštituta leta 1994
Ad hoc group for the study of pertussis vaccine. Placebo-controlled trial of two acellular pertussis vaccine in Sweden-Proctective efficacy and advese events. Lancet 1988 I: 955-960
Blennow et al. 1989. Adverse reactions and serologic response to a booster dose of acellular pertussis vaccine in children immunized with acellular or whole-cell vaccine as infants. Pediatrics 84: 62-7
Hedenskog et al. 1989. Immunoglobulin E response to pertussis toxin in whooping cough and after immunization with a whole cell and acellular pertussis vaccine. Intern Arch Allergy Apll Immunol 89: 156
Dollinger et al. 1986. Aluminium in antacids shown to accumulate in brain and bone tissue. Gastroenterol Obs 5: 478
Kopeloff et al. 1942. Recurrent convulsive seizures in animals produced by immunological and chemical means. Am J Phychiatry 98: 881
Klatzo et al. 1965. Experimental production of neurofibrillary degeneration. J Neuropathol Exp Neurol 24: 187
Slater et al. 1982. Aluminium hydroxide granulomas. Light and electron microscopic studies and x-ray microanalysis. Br J Dermatol 107: 103-108
Hutteroth TH et al. 1990. [Aluminum hydroxide granuloma following hepatitis B vaccination]. Dtsch Med Wochenschr 15(12): 476
Crapper-McLachlan et al. 1991. Would decreased aluminium digestion reduce the incidence of Alzheimer's disease? Can Med Ass J 145: 793-804
Candy et al. 1986. Aluminosilicates and senile plaque formation in Alzheimeris disease. Lancet I: 354-357
Eichhorn GL. 1978. Alzheimer Disease: Senile Dementia and Related Disorders. New York: Raven Press
Eichhorn GL. 1993. Is there a relationship between aluminium and Alzheimer's disease? Experimental Gerontology 28: 493-498
Martyn et al. 1989. Geographical relation between Alzheimer's disease and aluminium in drinking water. Lancet 339: 59-62
Mahurkar et al. 1973. Dialysis dementia. Lancet 1: 1412
Alfrey et al. 1976. The dialysis encephalopathy syndrome, possible aluminium intoxication. N Engl J Med 94: 184
Barrett et al. 1975. Dialysis-associated dementia. Aust NZ J Med 5: 62
Wills M et al. 1983. Aluminium poisoning: Dialysis encephalopathy, osteomalacia and anaemia, Lancet 2.7.1983: 29
Stranski pojavi po cepljenju
Stranski pojavi, navedeni v slovenskem navodilu za uporabo:
- lokalni na mestu vboda: prehodna bolečina, rdečina, oteklina
- splošni: utrujenost, povišana temperatura, slabost
- centralni in periferni živčni sistem: vrtoglavica, glavobol, parestezije
- gastrointestinalni sistem: navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu
- etra in žolčnik: spremenjeni jetrni testi
- mišično skeletni sistem: artralgije, mialgije, artritis
- koža in sluznice: izpuščaj, pruritus, utrikarija
- kardiovaskularni sistem: sinkopa
- respiratorni sistem: znaki bronhospazma
- levkociti in retikuloendotelialni sistem: limfadenopatija
Redki stranski učinki so še:
- splošni: anafilaktični šok, serumska bolezen
- kardiovaskularni sistem: hipotenzija, vaskulitis
- centralni in periferni živčni sistem: paraliza, nevropatija, nevritis (vključno Guillain-Barrèjev sindrom , optični nevritis in multipla skleroza), encefalitis, encefalopatija,
- meningitis
- koža in sluznice: angioedema
Izjemoma se pojavi multiformni eritem.
Stranski učinki, navedeni v ameriškem spremnem navodilu za uporabo:
Pri kliničnih preskusih so ugotovili naslednje stranske pojave: najbolj pogosta simptoma sta bila občutljivost na mestu vboda (22%) in utrujenost (14%).
Pogostnost stranskih pojavov od 1% do 10% cepljenj:
- lokalna reakcija na mestu vboda: zatrdlina; rdečina; oteklina
- splošni: povišana temperatura (>37,5 ?C)
- živčni sistem: glavobol; vrtoglavica
Pogostnost stranskih pojavov <1% cepljenj:
- lokalno na mestu vboda: bolečina; pruritus; ekhimoza
- splošni: potenje; občutek slabosti; mrzlica; oslabelost; oblivanje; zbadanje
- kardiovaskularni sistem: hipotenzija
- respiratorni sistem: gripozni simptomi; bolezni zgornjih dihalnih organov
- gastrointestinalni sistem: navzea; anoreksija; bolečine/krči v trebuhu; bruhanje; zaprtost; driska
- limfatični sistem: limfadenopatija
- mišično skeletni sistem: bolečina v vratu, ramenskih sklepih in rokah; artralgija; mialgija; bolečina v hrbtu
- koža in sluznice: izpuščaj; utrikarija; petehije; pruritus; eritemi
- živčni sistem: zaspanost; nespečnost; razdražljivost; vznemirjenost
Pri komercialni uporabi cepiva so opazili še naslednje stranske pojave:
- preobčutljivost: anafilaktični šok; multiformni eritem (vključno Stevens-Johnson sindrom); angioedemi; artritis; preobčutljivostni sindrom, podoben serumski bolezni: artralgija/artritis (običajno prehodni); vročina in dermatološke reakcije kot utrikarija, multiformni eritem, ekhimoze in nodozni eritem
- kardiovaskularni sistem: tahikardija/palpitacije
- respiratorni sistem: bronhospazem vključno z astmi podobnimi simptomi
- gastrointestinalni sistem: spremenjeni jetrni testi; dispepsija
- živčni sistem: migrena; sinkopa; pareza; nevropatije vključno z hipestezijo, parestezijo, Guillain-Barrè sindromom, Bellovo paralizo in tranzverzalnim mielitisom; nevritis očesnega živca; multipla skleroza; napadi krčev
- krvni obtok: trombocitopenija
- koža in sluznice: ekcemi; purpura; herpes zoster; nodozni eritemi; alopecija
- čutila: konjuktivitis; keratitis; motnje vida; vrtoglavica; tinitus, bolečina v ušesu
Vir:
Physician' Desk Reference ®, 2000, stran 2998
Zaključki poročila ekspertne komisije ameriškega medicinskega inštituta leta 1994
Da bi strokovno in neodvisno ocenili varnost cepiv, je bila v ZDA ustanovljena komisija, ki je raziskala 5 možnih in verjetnih stranskih učinkov rekombinantnega cepiva, je zaključila, da štirih od petih stranskih učinkov ne more ovrednotiti, ker ni bilo narejenih ustreznih raziskav. Tako je nedvomno dokazan stranski pojav po rekombinantnem cepivu hepatitisa B le anafilaktični šok, ki je lahko usoden. Komisija ni našla dovolj podatkov, da bi potrdili ali zavrnili vzročno povezavo pri naslednjih stranskih pojavih: Guillain-Barre` sindrom, demielinizacijske bolezni živčnega sistema, artritis in sindrom nenadne nepričakovane smrti dojenčka.
Vir:
Institute of Medicine. Stratton KR, Howe CJ, Johnston RB, 1994. Adverse events associated with childhood vaccines other than pertussis and rubella,
JAMA 271: 1602-1605
Stranski pojavi v ameriškem registru za spremljanje stranskih pojavov (VAERS)
Leta 1991 so ZDA uvedle univerzalno cepljenje za vse novorojenčke, kasneje pa še za starejše otroke. Od leta 1990 deluje v ZDA pasivni sistem zasledovanja stranskih učinkov po cepljenjih, ker je omenjeno poročanje zakonsko predpisano. Med letoma 1991 in 1994 je ameriški register za spremljanje stranskih pojavov po cepljenju otrok od rojstva od starosti 10 let z rekombinantnim cepivom hepatitisa B prejel poročila o 102 primerih smrti otrok, poleg tega pa še 350 poročil o resnih stranskih pojavih (potrebna hospitalizacija, obisk urgentne ambulante, trajna okvara ali bolezni, ki ogrožajo življenje). Iz leta v leto se je število poročil povečevalo.
Natančnejši podatki o smrtih in resnih dogodkih razdelani po starosti otrok in vzrokih smrti oziroma po simptomih so prikazani v spodnji tabeli.
cepivo A cepivo B
<1 leto 1-10 let <1 leto 1-10 let
dogodek št.a dogodek št.a dogodek št.a dogodek št.a
smrti
SIDS 40 vročina 1 SIDS 23 krči 2
apnea 14 infekcija 1 apnea 11 encimska abnorm. 2
pljučne bol. 11 bruhanje 1 stupor 9
krvavitve 8 srčni zastoj 8
agitacija 7 krvavitev 6
pljučni edem 7
srčni zastoj 7
resni pojav
vročina 98 vročina 21 vročina 36 vročina 8
krči 73 krči 15 krči 35 astenija 3
agitacija 44 agitacija 7 agitacija 21 glavobol 3
apnea 35 izpuščaj 7 stupor 19
hipotonija 33 stupor 6 hipotonija 17
hipokinezija 5
otitis media 5
a do 8 simptomov zabeleženih za vsakega otroka
Ker avtorji niso podali natančnega števila otrok oziroma cepljenj, pogostnosti smrti ni mogoče izračunati. Avtorji so podali pogostnost resnih pojavov v tabelarni obliki, v besedilu pa omenjajo pogostnost smrti in resnih pojavov po cepljenju približno 1 primer na 50.000-100.000 cepljenih otrok, kar je nezaslišano veliko število, saj hepatitis B ni bolezen otrok. Zaradi nezanesljivosti pasivnega poročanja ti podatki niti niso objektivni, saj po besedah pristojnih ameriškega urada FDA zdravniki poročajo le približno v 10% primerov stranskih pojavov.
Vir:
Niu MT et al, 1998, Comparative study of two recombinant Hepatitis B vaccines in Children: Data from the vaccine adverse event reporting system (VAERS) and vaccine safety datalink (VSD), J Clin Epidemiol 51(6): 503-510
Poročila o stranskih pojavih v znanstveni literaturi
Pri natančnejšem pregledu medicinske znanstvene literature se pokaže, da so resni stranski pojavi precej bolj pogosti, kot je splošno priznano. Nekatera poročila o stranskih pojavih po rekombinantnem cepivu proti virusu hepatitisa B v periodičnih publikacijah v zadnjih 15 letih so citirani v razpredelnici.
stranski pojav/diagnoza referenca
sistemski lupus eritematosus in
podobni simptomi
Finielz et al 1998
Grezard et al 1996
Guiserix 1996
Mamoux et al 1994
Senecal et al 1999
Tudela et al 1992
artritis (poliartritis, revmatoidni artritis) Biasi et al 1993, 1994
Birley et al 1994
Bracci et al 1997
Cathebras et al 1996
Christau et al 1987
Gross et al 1995
Hassan et al 1994
Maillefert et al 1999
Pope et al 1998
Rabaud et al 1999
Rogerson et al 1990
Sebag et al 1998
Soubrier et al 1997
Toussirot et al 2000
Treves et al 1997
Vautier et al 1994
vaskularne motnje (vaskulitis,
poliarteritis, nodozni eritem,
multiformni eritem, krioglobulinemija,
uveitis)
Allen et al 1993
Berkman 1997
Bui-Quang et al 1998
Carmeli et al 1993
Cockwell et al 1990
Devin et al 1996
Di Lernia et al 1994
Fried et al 1987
Goolsby 1989
Granel et al 1997
Kerlaeu et al 1997
Le Hello et al 1999
Loche et al 2000
Masse et al 1998
Mathieu et al 1996
Rogerson et al 1990
Vanoli et al 1998
Guillain-Barrejev sindrom Shaw et al 1988
Shoenfeld et al 2000
Tuohy 1989
demielinizacijske bolezni (nevritis
optičnega živca, Bellova paraliza,
multipla skleroza, demielinizacijska
nevropatija, akutni razširjeni
encefalitis itd.)
disfunkcija centralnega živčnega
sistema, krči, avtizem, transverzalni
mielitis, nevralgična amiotrofija,
izguba sluha, različne nevropatije itd
Albitar et al 1997
Baglivo et al 1996
Berkman et al 1996
Biacabe et al 1997
Bonfils et al 1996
Brezin et al 1993
Creange et al 1999
Devin et al 1996
Diego Nunez et al 1999
Fong et al 1996
Ganry et al 1992
Gout et al 1998
Halsey et al 1999
Herroelen et al 1991
Kaplanski et al 1995
Mahassin et al 1993
Maillefert et al 1997
Manna et al 1996
Maraudon et al 1996
Nadler et al 1993
Orlando et al 1997
Pirmohamed et al 1997
Renard et al 1999
Reutens et al 1990
Senejoux et al 1996
Shaw et al 1988
Son et al 1997
Soubeyrand et al 2000
Tartaglino et al 1995
Tosti et al 1999
Tourbah et al 1999
Trevisani et al 1993
Waisbren 1997
diabetes mellitus Classen 1996
Petousis-Harris et al 1999
Poutasi 1996
sindrom kronične utrujenosti oz.
mialgični encefalomielitis Anon, CMAJ 1993; 149(3): 314-9
Delage et al 1993
sindrom nenadne nepričakovane smrti
dojenčka Niu et al 1998, 1999
mastocitom na mestu cepljenja Poulton et al 1999
drugo (trombocitopenija, eozinofilija,
purpura, hemolitična anemija,
miastenia gravis, Reiterjev sindrom,
disfunkcija jeter, perikarditis,
subakutni tiroiditis, cerebelarna
ataksija, juvenilni dermatomiozitis,
različne kožne bolezni, Graham Little-Piccardi-Lasseurjev sindrom,
virusni meningitis, glomerulonefritis,
Evansov sindrom itd)
Agrawal et al. 2000
Ajithkumar et al 1998
Anon, Schweiz Monatsschr Zahnmed
2000; 110(5): 563-5
Arya 1997
Bardazzi et al 1999
Bensaid et al 1993
Biron et al 1988
Bourges et al 1998
Brezin et al 1993, 1995
Daoud et al 1997
Deisenhammer et al 1994
Evans et al 1999
Ferrando et al 1998
Fernandez-Funez et al 1998
Fisher et al 1999
Fraser et al 1994
Germanaud et al 1995
Gisserot et al 1997
Grasland et al 1998
Grotto et al 1998
Hassan et al 1994
Heinzlef et al 1997
Islek et al 2000
Lasheras Carbajo et al 1999
Lefort et al 1995
Lilic et al 1994
Lliminana et al 1999
Macario et al 1995
Martinez et al 1992
Meyboom et al 1995
Nagafuchi et al 1993
Neau et al 1998
Niu et al 1996
Noble et al 1997
Ozdemir et al 1998
Pemberton et al 2000
Peyriere et al 1997
Poullin et al 1994
Romero et al 1993
Rietschel et al 1990
Ronchi et al 1998
Saywell et al 1997
Senejoux et al 1996
Singh et al 1999
Skowron et al 1998
Tartaglino et al 1995
Toft et al 1998
Trevisani et al 1993
huda akutna infekcija z virusom
hepatitisa B
Ballinger et al 1994
Burns et al 1995
Goffin et al 1995
Huengsberg et al 1993
Macario et al 1995
McIntyre 1995
Ozsoylu 1994
Rosh et al 1994
Waugh 1995
Zuckerman et al 1995
Viri:
Agrawal S et al. 2000. Lichen planus after HBV vaccination in a child: a case report from Nepal. J Dermatol 27(9):618-2
Ajithkumar K, et al. 1998. Vaccine-induced necrobiotic granuloma. Clin Exp Dermatol 23(5):222-4
Albitar S, et al. 1997. Bilateral retrobulbar optic neuritis with hepatitis B vaccination. Nephrol Dial Transplant 12(10):2169-70
Allen MB, et al. 1993. Pulmonary and cutaneous vasculitis following hepatitis B vaccination. Thorax 48(5):580-1
Anon. 1993. Report of the working group on the possible relationship between hepatitis B vaccination and the chronic fatigue syndrome. CMAJ 149(3):314-9
Anon. 1993. Report of the working group on the possible relationship between hepatitis B vaccination and the chronic fatigue syndrome. Can Commun Dis Rep 19(4): 25-8
Anon. 2000. Schweiz Monatsschr Zahnmed 110(5): 563-5
Arya SC. 1997. Ophthalmic complications of vaccines against hepatitis B virus. Int Ophthalmol 21(3):177-8
Baglivo E, et al. 1996. Multiple evanescent white dot syndrome after hepatitis B vaccine. Am J Ophthalmol. 122(3):431-2
Ballinger AB, et al. 1994. Severe acute hepatitis B infection after vaccination. Lancet 344(8932):1292
Bardazzi F, et al. 1999. Graham Little-Piccardi-Lasseur syndrome following HBV vaccination. Acta Derm Venereol 79(1):93
Bensaid J, et al. 1993. [Benign acute pericarditis after vaccination against hepatitis B]. Presse Med. 22(6):269
Bentsi-Enchill A. 1992. Adverse events following the administration of hepatitis B vaccines. Can Commun Dis Rep. 18(7):49-53
Berkman N, et al. 1996. [Bilateral neuro-papillitis after hepatitis B vaccination]. Presse Med. 25(28):1301
Berkman N. 1997. [A case of segmentary unilateral occlusion of the central retinal vein following hepatitis B vaccination]. Presse Med 26(14):670
Biacabe B, et al. 1997. A case report of fluctuant sensorineural hearing loss after hepatitis B vaccination. Auris Nasus Larynx 24(4):357-60
Biasi D, et al. 1993. A new case of reactive arthritis after hepatitis B vaccination. Clin Exp Rheumatol. 11(2):215
Biasi D, et al. 1994. [Rheumatological manifestations following hepatitis B vaccination. A report of 2 clinical cases]. Recenti Prog Med. 85(9):438-40. Review
Birley HD, et al. 1994. Hepatitis B immunisation and reactive arthritis. BMJ 309(6967):1514
Biron P et al. 1988. Myasthenia gravis after general anesthesia and hepatitis B vaccine. Arch Intern Med 148(12):2685
Bonfils P, et al. 1996. [Fluctuant perception hearing loss after hepatitis B vaccine]. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac. 113(6):359-61
Bourges JL, et al. 1998. [Multifocal placoid epitheliopathy and anti-hepatitis B vaccination]. J Fr Ophtalmol. 21(9):696-700
Bracci M, et al. 1997. Polyarthritis associated with hepatitis B vaccination. Br J Rheumatol 36(2):300-1
Brezin A, et al. 1993. Visual loss and eosinophilia after recombinant hepatitis B vaccine. Lancet. 342(8870):563-4
Brezin AP et al. 1995. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy after hepatitis B vaccine. Arch Ophthalmol 113(3):297-300
Brooks R, et al. 1980. Guillain-Barre syndrome following trivalent influenza vaccine in an elderly patient. Mt Sinai J Med. 47(2):190-1
Bui-Quang D, et al. 1998. [Cutaneous vasculitis after hepatitis B vaccination with recombinant vaccine in a renal transplant patient]. Presse Med. 27(26):1321-3
Burns SM et al. 1995. Acute hepatitis B infection after vaccination. Lancet 345(8944):262; discussion 262-3
Campins Marti M, et al. 1998. [Hepatitis B vaccine and multiple sclerosis]. An Esp Pediatr. 49(6):555-7. Review.
Carmeli Y, et al. 1993. Hepatitis B vaccine side-effect. Lancet 341(8839):250-1
Carmeli Y, et al. 1993. Serious hepatitis B vaccine adverse reactions, are they immune-mediated? Vaccine 11(13):1358-9
Cathebras P et al. 1996. Arthritis, hypercalcemia, and lytic bone lesions after hepatitis B vaccination. J Rheumatol 23(3):558-60
Christau B, et al. 1987. [Reactive arthritis following vaccination against hepatitis B]. Ugeskr Laeger 149(28):1882
Classen JB. 1996. The diabetes epidemic and the hepatitis B vaccines. N Z Med J 109(1030):366
Cockwell P, et al. 1990.Vasculitis related to hepatitis B vaccine. BMJ 301(6763):1281
Creange A, et al. 1999. Lumbosacral acute demyelinating polyneuropathy following hepatitis B vaccination. Autoimmunity 30(3):143-6
Daoud MS, et al. 1997. Anetoderma after hepatitis B immunization in two siblings. J Am Acad Dermatol 36(5 Pt 1):779-80
Deisenhammer F, et al. 1994. Acute cerebellar ataxia after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Acta Neurol Scand. 89(6):462-3
Delage G, et al. 1993. [The possible relation between hepatitis B vaccination and chronic fatigue syndrome]. Union Med Can. 122(4):278-9
Devin F, et al. 1996. Occlusion of central retinal vein after hepatitis B vaccination. Lancet. 347(9015):1626
Dickie AS, et al. 1996. Hepatitis B surface antigenaemia in a child after vaccination. Med J Aust 164(3):187
Diego Nunez MA, et al. 1999. [Vaccination against hepatitis B and multiple sclerosis]. An Esp Pediatr 50(1):97
Evans AA, et al. 1999. Hepatitis B vaccine and liver problems in U.S. children less than 6 years old. Epidemiology 10(6):790-1
Fernandez-Funez A, et al. 1998. [Juvenile dermatomyositis concomitant with hepatitis B vaccination]. Med Clin (Barc) 111(17):675
Ferrando MF, et al. 1998. Lichen planus following hepatitis B vaccination. Br J Dermatol 139(2):350
Finielz P et al. 1998. Systemic lupus erythematosus and thrombocytopenic purpura in two members of the same family following hepatitis B vaccine. Nephrol Dial Transplant 13(9):2420-1
Fisher MA, Eklund SA. 1999. Hepatitis B vaccine and liver problems in U.S. children less than 6 years old, 1993 and 1994. Epidemiology 10:3 337-9
Fong KS, et al. 1996. Multiple evanescent white dot syndrome-an uncommon cause for an enlarged blind spot. Ann Acad Med Singapore 25(6):866-8. Review
Fraser PA, et al. 1994. Reiter's syndrome attributed to hepatitis B immunisation. BMJ 309(6967):1513
Fried M, et al. 1987. Uveitis after hepatitis B vaccination. Lancet 2(8559):631-2
Ganry O, et al. 1992. [Peripheral facial paralysis following vaccination against hepatitis B. Apropos of a case]. Therapie 47(5):437-8
Germanaud J, et al. 1995. A case of severe cytolysis after hepatitis B vaccination. Am J Med 98(6):595-6
Gisserot O, et al. 1997. [Lichen planus after hepatitis B vaccination. 3 new cases]. Presse Med 26(16):760
Goffin E, et al. 1995. Acute hepatitis B infection after vaccination. Lancet 345(8944):263
Goolsby PL. 1989. Erythema nodosum after Recombivax HB hepatitis B vaccine. N Engl J Med 321(17):1198-9
Gout O et al. 1998. [Sclerotic plaques and vaccination against hepatitis B]. Rev Neurol (Paris) 154(3):205-7
Granel B, et al. 1997. [Occlusion of the central retinal vein after vaccination against viral hepatitis B with recombinant vaccines. 4 cases]. Presse Med. 26(2):62-5
Grasland A, et al. 1998. [Adult-onset Still's disease after hepatitis A and B vaccination]? Rev Med Interne. 19(2):134-6
Green, C et al, 1991. A Case of Hepatitis Related to Etretinate Therapy and Hepatitis B Vaccine, Dermatologica 182(2):119-120
Grezard P, et al. [Cutaneous lupus erythematosus and buccal aphthosis after hepatitis B vaccination in a 6-year-old child]. Ann Dermatol Venereol. 1996;123(10):657-9
Gross K, et al. 1995. Arthritis after hepatitis B vaccination. Report of three cases. Scand J Rheumatol. 24(1):50-2
Grotto I, et al. 1998. Major adverse reactions to yeast-derived hepatitis B vaccines--a review. Vaccine 16(4):329-34. Review
Guiserix J. 1996. Systemic lupus erythematosus following hepatitis B vaccine. Nephron 74(2):441
Halsey NA, et al. 1999. Hepatitis B vaccine and central nervous system demyelinating diseases. Viral Hepatitis Prevention Board. Pediatr Infect Dis J 18(1):23-4. Review
Hassan W, et al. 1994. Reiter's syndrome and reactive arthritis in health care workers after vaccination. BMJ 309(6947):94
Heinzlef O, et al. 1997 [Acute aseptic meningitis after hepatitis B vaccination]. Presse Med. 26(7):328
Herroelen L, et al. 1991. Central-nervous-system demyelination after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Lancet 338(8776):1174-5
Huengsberg MI et al. 1993. Hepatitis B infection post Engerix B vaccination. Genitourin Med 69(5):406-7
Hutteroth TH, et al. 1990. [Aluminum hydroxide granuloma following hepatitis B vaccination]. Dtsch Med Wochenschr. 115(12):476
Islek I et al. 2000. Nephrotic syndrome following hepatitis B vaccination. Pediatr Nephrol 14(1):89-90
Kaplanski G, et al. 1995. Central nervous system demyelination after vaccination against hepatitis B and HLA haplotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 58(6):758-9
Kear TM, et al. 1996. Transient hepatitis B antigenemia in hemodialysis patients following hepatitis B vaccination. ANNA J. 23(3):331, 337
Kerleau JM, et al. 1997. [Is hepatitis B vaccination a new cause of necrotizing vasculitis]? Rev Med Interne 18(6):491-2
Lasheras Carbajo MD, et al. 1999. [A case of intense cytolysis following the administration of a hepatitis B vaccine]. Rev Clin Esp 199(1):49-50. Review
Lefort A et al. 1995. [Lichen planus and vaccination against hepatitis B]. Ann Dermatol Venereol 122(10):701-3
Le Hello C, et al. 1999. Suspected hepatitis B vaccination related vasculitis. J Rheumatol 26(1):191-4. Review
Di Lernia V, et al. 1994. Erythema multiforme following hepatitis B vaccine. Pediatr Dermatol 11(4):363-4
Lilic D, et al. 1994. Liver dysfunction and DNA antibodies after hepatitis B vaccination. Lancet 344(8932):1292-3
Lliminana C, et al. 1999. [Hemolytic anemia and thrombocytopenic purpura after the administration of the recombinant hepatitis B vaccine]. Med Clin (Barc) 113(1):39
Loche F et al. 2000. Erythema multiforme associated with hepatitis B immunization. Clin Exp Dermatol 25(2):167-8
Macario F, et al. 1995. Nephrotic syndrome after recombinant hepatitis B vaccine. Clin Nephrol 43(5):349
Mahassin F, et al. 1993. [Acute myelitis after vaccination against hepatitis B]. Presse Med. 22(40):1997-8
Maillefert JF, et al. 1997. Mental nerve neuropathy as a result of hepatitis B vaccination. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 83(6):663-4
Maillefert JF, et al. 1999. Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination. Rheumatology (Oxford) 38(10):978-83
Mamoux V, et al. 1994. [Lupus erythematosus disseminatus and vaccination against hepatitis B virus]. Arch Pediatr 1(3):307-8
Manna R, et al. 1996. Leukoencephalitis after recombinant hepatitis B vaccine. J Hepatol 24(6):764-5
Marsaudon E, et al. 1996. [Meningeal reaction after vaccination against hepatitis B]. Presse Med. 25(32):1561-2
Martinez E, et al. 1992. Evans's syndrome triggered by recombinant hepatitis B vaccine. Clin Infect Dis 15(6):1051
Masse et al. 1998. [Hypersensitivity vasculitis after hepatitis B vaccination]. Presse Med 27(20):965-6
Mathieu E, et al. 1996. Cryoglobulinemia after hepatitis B vaccination. N Engl J Med. 335(5):355
Meyboom RH, et al. 1995. Thrombocytopenia reported in association with hepatitis B and A vaccines. Lancet 345(8965):1638
Nadler JP. 1993. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination. Clin Infect Dis 17(5):928-9
Nagafuchi S, et al. 1993. Eosinophilia after intradermal hepatitis B vaccination. Lancet 342(8877):998
Neau D, et al. 1998. Immune thrombocytopenic purpura after recombinant hepatitis B vaccine: retrospective study of seven cases. Scand J Infect Dis. 30(2):115-8
Niu MT, et al. 1996. Recombinant hepatitis B vaccination of neonates and infants: emerging safety data from the Vaccine Adverse Event Reporting System. Pediatr Infect Dis J 15(9):771-6
Niu MT et al, 1998, Comparative study of two recombinant Hepatitis B vaccines in Children: Data from the vaccine adverse event reporting system (VAERS) and vaccine safety datalink (VSD), J Clin Epidemiol 51(6): 503-510
Niu MT et al. 1999. Neonatal deaths after hepatitis B vaccine: the vaccine adverse event reporting system, 1991-1998. Arch Pediatr Adolesc Med 153(12):1279-82
Noble JP, et al. 1997. [Skin diseases related to hepatitis B vaccine]. Gastroenterol Clin Biol 21(1):87
Noel I, et al. 1991. Hypersensitivity to thiomersal in hepatitis B vaccine. Lancet 338(8768):705
Orlando MP, et al. 1997. Sudden hearing loss in childhood consequent to hepatitis B vaccination: a case report. Ann N Y Acad Sci 830:319-21
Ozdemir S, et al. 1998. Nephrotic syndrome associated with recombinant hepatitis B vaccination: a causal relationship or just a mere association? Nephrol Dial Transplant 13(7):1888-9
Ozsoylu S. 1994. Hepatitis B infection in immunized children in infancy. Arch Pediatr Adolesc Med 148(12):1349
Pemberton MN et. al. 2000. Oral lichenoid lesions after hepatitis B vaccination. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 89(6):717-719
Petousis-Harris H, et al. 1999. Hepatitis B vaccination and diabetes. N Z Med J 112(1093):303-4
Peyriere H, et al. 1997. [Acute pericarditis after vaccination against hepatitis B: a rare effect to be known]. Rev Med Interne 18(8):675-6
Pirmohamed M et la. 1997. Hepatitis B vaccine and neurotoxicity. Postgrad Med J 73(861):462-3
Pope JE, et al. 1998. The development of rheumatoid arthritis after recombinant hepatitis B vaccination. J Rheumatol 25(9):1687-93
Poulton JK et al. 1999. Solitary mastocytoma arising at a hepatitis B vaccination site. Cutis 63(1):37-40
Poutasi K. 1996. Immunisation and diabetes. N Z Med J 109(1026):283
Poutasi K. 1996. Immunisation and diabetes. N Z Med J 109(1031):388-9
Poullin P, et al. 1994. Thrombocytopenic purpura after recombinant hepatitis B vaccine. Lancet 344(8932):1293
Rabaud C, et al. 1999. First case of erythermalgia related to hepatitis B vaccination. J Rheumatol 26(1):233-4
Renard JL, et al. 1999. [Acute transverse cervical myelitis following hepatitis B vaccination. Evolution of anti-HBs antibodies]. Presse Med. 28(24):1290-2
Reutens DC et al. 1990. Neuralgic amyotrophy following recombinant DNA hepatitis B vaccination. Muscle Nerve 13(5):461
Rietschel RL et al. 1990. Reactions to thimerosal in hepatitis B vaccines. Dermatol Clin 8(1):161-4
Rogerson SJ et al. 1990. Hepatitis B vaccine associated with erythema nodosum and polyarthritis. BMJ 301(6747):345
Romero R et al. 1993. Thrombocytopenia associated with acute hepatitis B infection. Pediatrics 91(1):150-2
Ronchi F, et al. 1998. Thrombocytopenic purpura as adverse reaction to recombinant hepatitis B vaccine. Arch Dis Child 78(3):273-4
Rosh JR et al. 1994. Fatal fulminant hepatitis B in an infant despite appropriate prophylaxis. Arch Pediatr Adolesc Med 148(12):1349-51
Saywell CA, et al. 1997. Lichenoid reaction to hepatitis B vaccination. Australas J Dermatol 38(3):152-4. Review
Sebag O, et al. 1998. [Exacerbation of chronic juvenile arthritis induced by hepatitis B vaccination]. Arch Pediatr 5(9):1046
Senecal JL, et al. 1999. Severe exacerbation of systemic lupus erythematosus after hepatitis B vaccination and importance of pneumococcal vaccination in patients with autosplenectomy: comment on the article by Battafarano et al. Arthritis Rheum 42(6):1307-8
Senejoux A, et al. 1996. [Acute myelitis after immunization against hepatitis B with recombinant vaccine]. Gastroenterol Clin Biol 20(4):401-2
Shaw FE Jr, et al. 1988. Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am J Epidemiol 127(2):337-52. Review
Shoenfeld Y et al. 2000. Vaccination and autoimmunity - 'vaccinosis': a dangerous liaison? J Autoimmun 14(1):1-10
Singh S et al. 1999. Tolerability of a recombinant DNA hepatitis B vaccine--results of post-marketing surveillance. J Commun Dis 31(1):53-5
Skowron F, et al. 1998. Persistent nodules at sites of hepatitis B vaccination due to aluminium sensitization. Contact Dermatitis 39(3):135-6
Snider GB, et al. 1985. A possible systemic reaction to hepatitis B vaccine. JAMA 253(9):1260-1
Song HK, et al. 1997. Acute myelitis after hepatitis B vaccination. J Korean Med Sci 12(3):249-51
Soubeyrand B et al. 2000. [Central nervous system demyelinating disease following hepatitis B vaccination with GenHevac B. Review of ten years of spontaneous notifications (1989-1998)]. Presse Med 29(14):775-80
Soubrier M, et al. 1997. [Erosive polyarthritis triggered by vaccination against hepatitis B]. Presse Med. 26(2):75
Stewart O, et al. 1999. Simultaneous administration of hepatitis B and polio vaccines associated with bilateral optic neuritis. Br J Ophthalmol 83(10):1200-1
Tartaglino LM, et al. 1995. MR imaging in a case of postvaccination myelitis. AJNR Am J Neuroradiol 16(3):581-2
Toft J, et al. 1998. Subacute thyroiditis after hepatitis B vaccination. Endocr J 45(1):135
Tosti ME, et al. 1999. Multiple sclerosis and vaccination against hepatitis B: analysis of risk benefit profile. Ital J Gastroenterol Hepatol 31(5):388-91
Tourbah A, et al. 1999. Encephalitis after hepatitis B vaccination: recurrent disseminated encephalitis or MS? Neurology 53(2):396-401
Toussirot E et al. 2000. Sjogren's syndrome occurring after hepatitis B vaccination. Arthritis Rheum 43(9):2139-40
Treves R, et al. 1997. [Erosive nodular rheumatoid arthritis triggered by hepatitis B vaccination]. Presse Med. 26(14):670
Trevisani F, et al. 1993. Transverse myelitis following hepatitis B vaccination. J Hepatol 19(2):317-8
Tudela P, et al. 1992. Systemic lupus erythematosus and vaccination against hepatitis B. Nephron. 62(2):236
Tuohy PG. 1989. Guillain-Barre syndrome following immunisation with synthetic hepatitis B vaccine. N Z Med J 102(863):114-5
Vanoli M, et al. 1998. A case of Churg-Strauss vasculitis after hepatitis B vaccination. Ann Rheum Dis 57(4):256-7
Vautier G, et al. 1994. Acute sero-positive rheumatoid arthritis occurring after hepatitis vaccination. Br J Rheumatol 33(10):991
Waisbren BA Sr. 1996. Universal hepatitis B vaccinations. Wis Med J 95(3):148
Waugh MA. 1995. Acute hepatitis B infection after vaccination. Lancet 345(8944):262
Zuckerman JN et al. 1995. Acute hepatitis B infection after vaccination. Lancet 345(8944):261-2; discussion 262-3
Poročilo slovenskega registra o stranskih pojavih po cepljenju
Cepljenje proti hepatitisu B v Sloveniji ne poteka dolgo, zato so podatki o stranskih pojavih še zelo skopi. Izkušnje iz drugih držav kažejo, da se vsako leto podatki o stranskih pojavih po cepljenju proti hepatitisu B povečujejo, ker se povečuje število cepljenj in ker se zdravstveni delavci in javnost bolje zavedajo možnosti povezave zaradi boljše obveščenosti.
Slovenija:
Leto 1997: 2 stranska pojava
Leto 1998 (začetno leto cepljenja za otroke): 17 stranskih pojavov
Leto 1999: podatki še niso objavljeni
Viri: Zdravstveno varstvo, posebna publikacija, oktober 1998
Register zdravil RS, julij 2000
Nepreizkušenost cepiva
Podatki proizvajalca in ekspertne skupine ameriškega medicinskega inštituta kažejo, da je cepivo minimalno preizkušeno. V ameriškem navodilu za uporabo (domicilna država registracije cepiva) je navedeno, da so cepivo preizkusili v 10 študijah na 2252 ljudeh in ga primerjali s starim cepivom, ki je bilo pridobljeno iz človeške plazme. Poleg tega so ga preizkusili v 36 kliničnih preizkusih na 5071 zdravih odraslih, otrocih in novorojenčkih. V teh študijah so opazovali cepljene osebe samo 4 dni po cepljenju.
Ugotovitev ekspertne skupine ameriškega medicinskega inštituta (Stratton 1994), ki je ocenjevala varnost rekombinantnega cepiva proti hepatitisu B je, da je ameriški urad za hrano in zdravila (FDA) registriral cepivo brez ustreznega dokaza o dolgoročni varnosti, saj so bili cepljeni opazovani le nekaj dni. FDA od proizvajalcev ni zahteval predložitve znanstvenih dokazov, da cepivo proti hepatitisu B ne ogroža imunskega in živčnega sistema otrok in odraslih tedne, mesece ali leta po cepljenju. Ugotovitev ekspertne skupine je bila, da »študije niso bile načrtovane za zasledovanje resnih redkih stranskih pojavov; skupno število testiranih je bilo premajhno in čas opazovanja po cepljenju prekratek, da bi zabeležili redke ali zakasnele resne stranske pojave«. Ugotovitev skupine je bila tudi ta, da ni bila narejena nobena kontrolirana klinična ali opazovalna študija, ki bi ovrednotila stalno ponavljajoča se poročila, da cepivo proti hepatitisu B povzroča Guillain-Barre sindrom, artritis, transverzalni mielitis, nevritis optičnega živca, multiplo sklerozo in druge demielinizacijske bolezni centralnega živčnega sistema ter sindrom nenadne nepričakovane smrti dojenčkov. Glavni zaključek ekspertne skupine je bil, da ni na voljo praktično nobene bazične raziskave, ki bi definirala biološki mehanizem okvar in smrti zaradi cepljenja na celičnem in molekularnem nivoju. Še bolj zaskrbljujoče so izjave v zaključku poročila: »Pomanjkanje ustreznih podatkov glede mnogih stranskih pojavov, ki smo jih preučevali, je bil vzrok za največjo zaskrbljenost komisije. Komisija je naletela na mnogo vrzeli in omejitev v posrednem ali neposrednem znanju o varnosti cepiv. To vključuje tudi neustrezno razumevanje bioloških mehanizmov stranskih pojavov po naravnih infekcijah in cepljenju, nezadostne ali protislovne informacije primerov iz zdravniške prakse…in neustrezne velikosti ali dolžina opazovanja v mnogih epidemioloških študijah populacij.«
Te ugotovitve potrjuje tudi navedba proizvajalca v navodilu za uporabo, ki pravi: »Kot pri kateremkoli drugem cepivu je možno, da se bodo pri široki komecialni uporabi cepiva pokazali redki stranski pojavi«.
Pri natančnem pregledu ameriškega navodila za uporabo pride na dan tudi dejstvo, da niso ugotavljali vpliva cepiva na rodnost niti na živalih, kaj šele v kliničnih testiranjih. Tudi teratogeni učinki cepiva niso znani. Prav tako ni jasno, ali se cepivo izloča prek materinega mleka, zato proizvajalec poziva na previdnost, če cepivo dobivajo doječe matere.
Zaradi vsega navedenega je jasno, da je proizvajalec dal na trg nepreizkušeno cepivo in obenem ni poskrbel za sistem aktivnega zasledovanja stranskih učinkov po cepljenju. Ti podatki se zbirajo prek nacionalnih pasivnih sistemov poročanja o stranskih pojavih po cepljenju, kot je to primer tudi v Sloveniji. Ti sistemi so odvisni od pasivnega poročanja zdravnikov, zaradi katerega pride do nepopolnega poročanja. Že več raziskav je pokazalo, da pasivni sistemi ne dajejo objektivnih podatkov (Scott 1990, Miller 1993, Farrington 1995, Singleton 1999) o resnični pogostnosti stranskih pojavov po cepljenju, ampak zelo omejeno sliko resnične razsežnosti problema. Aktivne epidemiološke in statistične metode zasledovanja stranskih pojavov dajejo precej drugačno sliko kot nacionalni pasivni sistemi. Tudi v Sloveniji register stranskih pojavov po cepljenju ne daje objektivnih podatkov (Kraigher 1999). Tako nihče sistematično ne zbira in vrednoti podatkov, kako se obnese cepivo proti hepatitisu B pri komercialni uporabi in kakšne posledice ima.
Viri:
Physicians' Desk Reference ® 2000, str. 2998
Stratton KR, Howe CJ, Johnston RB (Eds), 1994. Adverse events associated with childhood vaccines: evidence bearing on causality, Institute of Medicine, National Academy Press, Washington DC
Institute of Medicine. Stratton KR, Howe CJ, Johnston RB, 1994. Adverse events associated with childhood vaccines other than pertussis and rubella, JAMA 271: 1602-1605
Scott HD et al. 1990. Physician reporting of adverse reactions: results of the Rhode Island adverse drug reaction reporting project. JAMA 263 (13): 1785-8
Miller E et al. 1993. Risk of aseptic meningitis after measles, mumps, and rubella vaccine in UK children. Lancet 341: 979-82
Farrington P et al. 1995. A new method for active surveillance of adverse events from diphtheria/tetanus/pertussis and measles/mumps/rubella vaccine. Lancet 345: 567-9
Singleton JA et al. 1999. An overview of the vaccine adverse event reporting system (VAERS) as a surveillance. Vaccine 17: 2908-17
Kraigher A. 1999. Cepljenje – navodila in priporočila. Zdr Var (posebna publikacija): 1-39
Druge nevarnosti
V cepivu je prisotnih do 5% beljakovin kvasovk, ki jih ne uspejo odstraniti v proizvodnem postopku. Znano je, da je parenteralno (injekcijsko) vbrizgavanje tujih beljakovin skrajno tvegano dejanje, saj pomeni močan šok za organizem in lahko povzroči mnoge alergične reakcije ter senzibilizacijo imunskega sistema. O preobčutljivostnih reakcijah na kvasovke po rekombinantnem cepivu proti hepatitisu B je poročal Brightman že leta 1989.
Proizvajalec v navodilih za uporabo ne razloži naslednjih protislovij:
- cepljenje novorojenčkov označuje kot popolnoma varno, hkrati pa opozarja na previdnost pri cepljenju doječih mater, ker ni jasno ali se cepivo izloča z mlekom (?!) Ali lahko iz tega sklepamo, da je za novorojenčke pri parenteralni aplikaciji (v obliki injekcije) cepivo varno, ko se to isto cepivo izloča pri oralni aplikaciji - ko vsebino istega cepiva dobi doječek prek materinega mleka (z dojenjem) - pa po navodilih proizvajalca nenadoma ni več varno?
- za cepljenje novorojenčkov, težkih 3 kg (ali celo nedonošenih novorojenčkov) in mladoletnikov do 15 let (težkih 16 do 17-krat več kot poprečen novorojenček), je predviden popolnoma enak odmerek cepiva. Odrasli dobijo le 2- krat večji odmerek, čeprav so v poprečju težki 18 do 27-krat več kot poprečen novorojenček in 2 do 4-krat več kot šestletni otroci. Ker je biološki (toksični) učinek učinkovine odvisen od odmerka, je možno, da je za tako veliko serokonverzijo pri majhnih otrocih odgovorna prav ogromna doza antigena.
Na voljo ni nobenih specifičnih študij, ki bi ovrednotile varnost in učinkovitost istočasnega dajanja večih cepiv pri adolescentih, vendar jih kljub temu vseeno priporočajo.
Viri:
Brightman et al. 1989. Yeast-derived hepatitis B vaccine and yeast sensitivity. Lancet 1(8643): 903
Physicians' Desk Reference ®, 2000
AHFS Drug Information, 2000
Neučinkovitost cepiva
Ker se cepivo uporablja relativno kratek čas, je tudi ocena zaščite precej težka. Ocene temeljijo le na merjenju količine nastalih protiteles v krvi cepljenih oseb in spremljanju teh oseb v preliminarnih poskusih. Nekaj držav se je odločilo za univerzalno cepljenje novorojenčkov (ZDA, Nova Zelandija, Italija, Francija), ki pa po njihovih ugotovitvah ne bo dalo rezultatov še vsaj 20 let, saj dojenčki in otroci niso v rizični skupini in običajno ne zbolijo tudi, če niso cepljeni. Do datuma tega besedila so v ZDA in Novi Zelandiji že prenehali rutinsko cepiti novorojenčke in zdaj cepijo starejše dojenčke.
Serokonverzija po primarni imunizaciji (trije odmerki) je močno odvisna od starosti cepljene osebe. S starostjo se stopnja serokonverzije manjša. Odvisna je tudi od spola, saj so ugotovili, da je manjša pri moških. Na serokonverzijo vpliva tudi povečana telesna teža, kajenje, jemanje kontracepcijskih tablet itd. V najslabšem možnem scenariju so kombinacije dejavnikov pri cepljenih osebah takšne, da kar 75% odraslih s cepljenjem ne zaščitimo (Margolis 1993). Ni jasno tudi, kakšna je povezava s količino protiteles, ki se tvorijo po cepljenju in dolgoročno zaščito pred infekcijo (Tilzey 1995). Stopnja imunogenosti po treh odmerkih se po podatkih proizvajalca giblje od 88-100%. Različne študije kažejo na manjšo učinkovitost, saj veliko število cepljenih ni razvilo protiteles (Margolis 1993, Treadwell 1993, Poovorawan 1993, Wood 1993, de Rave 1994, Romme 1993, Averhoff 1998), kar je lahko potencialno nevarno. Ti ljudje niso imuni, so pa senzibilizirani in lahko burno reagirajo na naravno infekcijo ali naslednje odmerke cepiva (Hadler 1986). V znanstveni literaturi je kar nekaj poročil o hudem akutnem hepatitisu B po cepljenju, ni pa jasno, ali je hudo infekcijo povzročilo cepivo ali pa je bilo cepivo samo neučinkovito (glej poglavje 3.4).
Tudi trajanje zaščite po primarni imunizaciji ni znano. Ni jasno, ali bodo v prihodnosti potrebni osvežitveni odmerki (revakcinacija), kot se je to izkazalo pri vseh drugih cepivih. Po izjavah ameriškega komiteja za infekcijske bolezni (Anon. 1992) trajanje zaščite po treh odmerkih ni znano, saj ni bilo nikoli ugotovljeno. Različne države imajo zelo različne pristope, saj praksa glede revakcinacije temelji bolj na dogmi kot na znanstvenih dokazih (Tilzey 1995). Znanstvenih podatkov o imunološkem spominu po cepljenju proti hepatitisu B je namreč zelo malo, zato so nujno potrebne dolgoročne študije (Tilzey 1995). Mnoge raziskave kažejo, da se začne količina protiteles naglo zmanjševati (Gunn 1993). Pri neki raziskavi so ugotovili, da že po letu in pol po cepljenju 24% odraslih ni imelo več zaščitne količine protiteles. Različne raziskave so dale različne ocene o trajanju zaščite proti infekciji z virusom hepatitisa B, vse pa navajajo približno 3 do 7 let v najboljšem primeru (Street 1990, Pasko 1990, Hadler 1986).
V zadnjem času so ugotovili, da je virus bistveno bolj nestabilen, kot so prej predvidevali, ker replikacijski ciklus vključuje poseben encimski mehanizem reverzne transkriptaze, podobne (vendar ne identične) kot pri retrovirusih (Summers 1982, Weinberger 2000). Obstajajo številna poročila o stabilnih mutacijah virusa hepatitisa B, od katerih bi citirala le manjši del (Zuckermann 1994, Carman 1990, 1997, Coursaget 1990, Maillard 1998, Wallace 1994). V tem primeru je cepivo Engerix-B ® neučinkovito pri zaščiti proti infekciji mutiranega virusa. V medicinski literaturi niso redki podatki o novih mutantih virusa pri cepljenih otrocih (Fortuin 1994, Karthigesu 1994, 1999, Bahn 1997).
Pod vprašanje se postavlja tudi povezava med številom protiteles in imunostjo, saj so študije pokazale, da posamezniki, ki nimajo protiteles, ne dobijo infekcije, čeprav so virusu izpostavljeni, zbolijo pa tudi tisti, ki imajo zaščitna protitelesa (Stevens 1992). Najnovejše raziskave so razkrile, da protitelesa ne igrajo pomembne vloge pri premagovanju infekcije z virusom hepatitisa B. Ta razkritja kažejo na to, da je za izločanje virusa iz jetrnih celic potreben takojšen, učinkovit in široko zastavljen celični imunski odziv, kvantitativno in kvalitativno manj učinkovit imunski odziv pa vodi k kronični prisotnosti virusa v jetrnih celicah (Moradpour 1995). Virus lahko vztraja in se počasi razmnožuje v prisotnosti ali odsotnosti protiteles proti površinskim antigenom (HbsAg) in antigenom jedra (HBcAg) ter ovojnice (HBeAg) (Liang 1991, Fong 1993), kar pomeni, da prisotnost protiteles ni nikakršno zagotovilo za preprečevanje subklinične infekcije in posledično idiopatskih jetrnih bolezni, ciroze in jetrnega raka (Wands 1992).
Na tem mestu velja omeniti še virus hepatitisa C, proti katerem cepivo Engerix-B ® ni učinkovito. Virus hepatitisa C je zelo p
